По свидетельствам жития преподобного Сергия и другим источникам, основателем Спасо-Андроникова монастыря был московский митрополит Алексей (1354-1378). Возвращаясь из Константинополя после поставления в митрополиты константинопольским патриархом, Алексий вез с собой его благословение - икону Спаса Нерукотворного. По легенде, корабль митрополита попал в сильную бурю, и он дал обещание построить в честь этого образа монастырь. Первым игуменом новой обители стал ученик Сергия Радонежского Андроник, память о котором сохранилась в названии обители.
Монастырь был поставлен за чертой города, к юго-востоку от Кремля, на высоком берегу реки Яузы, на перепутье двух оживленных дорог. Одна вела на восток во Владимир и Нижний Новгород, другая на юг в Коломну, Рязань и дальше в Золотую Орду, представлявшую постоянную опасность для Москвы. Монастырь был поставлен как сторожевой в случае неприятельского набега.
В 1380 году Спасо-Андроников монастырь торжественно встречал войско Дмитрия Донского, возвращавшегося с победой после битвы на Куликовом поле. Здесь, по преданию, была захоронена часть павших в сражении русских воинов.
Между 1410 и 1427 годами, при игумене Александре, в монастыре возводится первое каменное здание - Спасский собор, в росписи которого участвовал старец Андроникова монастыря, великий иконописец Андрей Рублев. В это время и позже в монастыре работает скрипторий. Во второй половине XV в. монастырь получает архимандрию, что подтверждало высокий статус обители.
В начале XVI в. архимандритом монастыря становится духовник великого князя Ивана III Митрофан, при котором была выстроена кирпичная трапезная палата. Митрофан был сторонником Иосифа Волоцкого, и через него монастырь вовлекается в активную борьбу с ересями. При архимандрите Симеоне, ученике Иосифа Волоцкого, монастырь нередко использовался как место заключения противников иосифлян. В стенах монастыря вынужденно пребывал в 1509 году новгородский епископ Серапион. В 1553 году сюда был вызван игумен Троице-Сергиева монастыря Артемий, подозревавшийся в поддержке еретика Матвея Башкина.
В 1571 году монастырь был разорен ханом Девлет-Гиреем.
В 1653 г. монастырь стал местом временного заточения вождя старообрядцев протопопа Аввакума перед ссылкой его в Сибирь. В свое "Житие протопопа Аввакума, им самим написанное", он включил краткий рассказ о пребывании в монастыре. "Таже меня взяли от всенощнаго Борис Нелединской со стрельцами; человек со мною с шестьдесят взяли: их в тюрьму отвели, а меня на патриархове дворе на чепь посадили ночью. Егда ж россветало в день недельный, посадили меня на телегу, и ростянули руки, и везли от патриархова двора до Андроньева монастыря и тут на чепи кинули в темную полатку, ушла в землю, и сидел три дни, ни ел, ни пил; во тьме сидя, кланялся на чепи, не знаю - на восток, не знаю - на запад. Никто ко мне не приходил, токмо мыши, и тараканы, и сверчки кричат, и блох довольно. Бысть же я в третий день приалчен, - сиречь есть захотел, - и после вечерни ста предо мною, не вем-ангел, не вем-человек, и по се время не знаю, токмо в потемках молитву сотворил и, взяв меня за плечо, с чепью к лавке привел и посадил и ложку в руки дал и хлеба немножко и штец похлебать, - зело прикусны, хороши! - и рекл мне: "полно, довлеет ти ко укреплению!" Да и не стало ево. Двери не отворялись, а ево не стало! Дивно только - человек; а что ж ангел? ино нечему дивитца - везде ему не загорожено. На утро архимарит с братьею пришли и вывели меня; журят мне, что патриарху не покорился, а я от писания ево браню да лаю. Сняли большую чепь да малую наложили. Отдали чернцу под начал, велели волочить в церковь. У церкви за волосы дерут, и под бока толкают, и за чепь торгают, и в глаза плюют. Бог их простит в сий век и в будущий: не их то дело, но сатаны лукаваго. Сидел тут я четыре недели" (полный вариант см. на образовательном портале "Древнерусская литература").
Во второй половине XVII века в монастыре возводится каменная ограда. В северо-западном углу монастырского двора располагалась не дошедшая до наших дней столпообразная шатровая колокольня с "русскими часами". В конце столетия монастырь берет под свое покровительство Евдокия Лопухина, супруга Петра I. В 1691 году ее иждивением над могилой матери закладывается храм Архангела Михаила, примыкающая к трапезной палате, строительство которого из-за опалы царицы было приостановлено и закончилось только в 1739 году.
К середине XVIII века монастырь постепенно оскудел. Он сильно пострадал в московском пожаре 1748 года, накренилась колокольня, требовали перестройки другие здания. Монастырские строения были поправлены в 1770-е годы на средства, выделенные Коллегией экономии. На средства и по заказу купца С.П. Васильева в 90-х годах XVIII века перед Святыми воротами была возведена огромная колокольня. В 1810-1811 годах строилось здание Духовного училища.
Постройки монастыря сильно пострадали в пожаре 1812 года. Архимандрит Феофан перед вступлением войск Наполеона в Москву успел вывезти из монастыря в Юрьев-Польской лучшие иконы. По возвращении, он составил подробную опись того, "что в Спасо-Андроникове монастыре погарело, расхищено и осталось", являющуюся ценным историческим источником.
Со времен Дмитрия Донского и вплоть до начала XX века территория монастыря служила местом захоронений. После революции монастырский некрополь был разорен, сохранились отдельные немногочисленные надгробия.
Монастырь был закрыт в 1919 году. Накопленные в нем за шесть веков существования иконы, шитые пелены, литургические сосуды, облачения, книги и кресты разграблены или уничтожены. В основанный на территории монастыря в 1947 году Музей имени Андрея Рублева вернулась лишь шитая палица 1438/9 года, вклад Ульяны Васильевны, супруги серпуховского князя Владимира Храброго и одна из шести дошедших до наших дней древних монастырских рукописей - "Слова Постнические Василия Великого", датируемая 1402-1406 гг.
Рукописи и произведения прикладного искусства из Андроникова монастыря оказались в разных московских музеях. В 1999 году в фондах филиала ГИМ "Новодевичий монастырь" была выявлена давшая начало монастырю древняя икона Спаса Нерукотворного, полностью переписанная в XIX веке.